Κατά την διάρκεια των Περσικών πολέμων, το νησί πέρασε υπό την κατοχή των Περσών. Το νησί όμως απελευθερώθηκε από τους Αθηναίους και στη συνέχεια έλαβε μέρος στο πόλεμο ενάντια των Περσών. Έπειτα, με την πάροδο του χρόνου το νησί βρέθηκε υπό την ηγεμονία των Αθηνών, Σπαρτιατών και Μακεδόνων.
Αρκετά χρόνια μετά με την κατάληψη της Ελλάδας από τους Ρωμαίους, το νησί αποτέλεσε τμήμα της αυτοκρατορίας των Ρωμαίων.
Οι Ενετοί το 1207 ήταν αυτοί που είχαν την κυριαρχία του νησιού. Οι πρώτοι ηγεμόνες του νησιού ήταν η οικογένεια Γκίζι, μέχρι και το 1390, όπου και διορίστηκε ο διοικητής Νικόλαος Βενιέρος. Πάνω στο βράχο του Ξώμπουργου χτίστηκε από τους Βενετούς το Κάστρο της Τήνου, το διοικητικό και στρατιωτικό κέντρο της Ενετοκρατίας στο νησί. Το κάστρο αντιστάθηκε στους Τούρκους για δύο αιώνες. Μετά τη παράδοση του νησιού στους Τούρκους, οι Ενετοί υποχώρησαν και σύμφωνα με τη συνθήκη το κάστρο και ο γύρω οικισμός κατεδαφίστηκαν.
Στις 31 Μαρτίου του 1821 υψώθηκε η σημαία της επανάστασης στο Πύργο, με πρωτοπόρο τον Γεώργιο Παλαμάρη. Τον Ιανουάριο του 1823 βρέθηκε στο νησί η εικόνα της Παναγίας, γεγονός που θεωρήθηκε θείο σημάδι από τους Έλληνες. Ιδιαίτερη συγκινητική στιγμή στην ιστορία του νησιού αποτελεί ο τορπιλισμός του πολεμικού πλοίου Έλλη.